Managing paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: State-of-the-art and future perspectives

April 2023 Clinical practice Tom Feys

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is a life-threatening chronic haemolytic disease. In recent years, improved insights into the role of the complement system in the pathophysiology of PNH has led to the development of very effective complement inhibitors, resulting in a longer survival and an improved quality of life for patients with PNH. Despite these advances, however, there remain to be several unmet needs in the management of PNH. During a Sobi (Swedisch Orphan Biovitrum (Belgium) BV sponsored satellite symposium hosted during the 2023 General Annual Meeting of the Belgian Hematology Society, Dr. Dries Deeren (Delta General Hospital, Roeselare, Belgium) and Dr. Richard Kelly (English National PNH service, Leeds, United Kingdom) discussed the contemporary management of patients with PNH and addressed some of the remaining challenges. In this, they specially focused on the potentially treatment-changing results that were obtained with the C3 proximal complement inhibitor pegcetacoplan in the treatment of PNH patients. This report provides a summary of these presentations.

Clinical manifestations and diagnosis

PNH is a rare, life-threatening, chronic haemolytic disease.1,2 PNH patients can present with a multitude of clinical symptoms, including fatigue (96%), anaemia (88%), thrombosis (40%), haemoglobinuria (26%) and renal dysfunction or damage (65%).3,4 Of these clinical manifestations, thrombosis is arguably one of the most severe complications of PNH, accounting for 40-67% of deaths.5 Other severe complications of PNH consist of smooth muscle dystonia and bone marrow disorders.3,6 Even when treated, PNH patients may continue to suffer complications as a result of ongoing haemolysis.5,7 The pathogenetic basis of PNH consists of a mutation in the phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class A (PIGA) gene in hematopoietic stem cells (HSCs). As a result of this mutation, red blood cells (RBCs) lack the expression of glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored proteins (GPI-APs) on their cell surface. This includes the complement regulatory proteins CD55 and CD59, making these red blood cells vulnerable to extra- and intravascular complement-mediated haemolysis.3

Unfortunately, an early diagnosis and timely management of this disease continues to be a major issue in clinical practice.  In fact, a diagnosis takes two years on average, exceeding 5 years in about a quarter of patients.8-10 The root cause for this difficult diagnostic process lies in the complex pathophysiology and rarity of the disease, which means that a PNH screening is only performed when a patient presents with a combination of particular symptoms and clinical manifestations.11 To address this issue, the research group of Dr. Deeren iscurrently working on the development of a computer algorithm based on different components of the medical files to identify patients with a high risk for PNH in whom a more detailed screening is warranted.4

Therapeutic targets in PNH

When discussing PNH, it is crucial to have a good knowledge of the complement system. In brief, the initiation of the complement cascade through one of the three pathways (classical, lectin or alternative) leads to the activation of the C3 convertase, which cleaves C3 into C3a and C3b. These two molecules are respectively involved in inflammation and opsonisation. In turn, the C3-b meditated opsonisation of RBCs leads to extravascular haemolysis (EVH). In addition to this, C3b also binds to C5 convertase which cleaves C5 into C5a and C5b, associated with inflammation and the formation of the membrane attack complex (MAC), respectively. In turn, the formation of the MAC leads to RBCs destruction and intravascular haemolysis (IVH). In normal conditions, RBCs are protected from EVH and IVH through the expression of CD55 and CD59, respectively.12 As RBCs in PNH patients lack these proteins, they are subject to continuous haemolysis, ultimately leading to anaemia.

Given the importance of the complement pathway in the PNH pathogenesis, therapeutic targeting of this pathway has generated significant research interest. This research culminated into the development of C5 (terminal) inhibitors and, more recently, C3 (proximal) inhibitors as therapeutic agents for patients with PNH.13 In this, it is important to understand that therapeutic targeting of C5 addresses IVH but does not have an impact on EVH. In line with this, the C5 inhibitor eculizumab (or more recently, ravulizumab) was shown to effectively address IVH, which prevents thrombotic complications, leading to an improvement in the overall survival of patients.14 However, a sizeable proportion of PNH patients under eculizumab still have low haemoglobin (Hb) levels (50-90%), EVH (25-50%) and fatigue (60-90%).Importantly, 20-50% of patients with PNH remain transfusion-dependent despite a treatment with eculizumab.13,15-18 

Pegcetacoplan, a complement C3 inhibitor for the treatment of PNH: the PEGASUS trial

Pegcetacoplan is a PEGylated, cyclic, synthetic, targeted inhibitor of the complement factor C3. By binding to C3, it precludes its cleavage into C3a and C3b and the occurrence of EVH. It also binds to C3b, preventing the activation of the C5 convertase, MAC formation and IVH.3,4,12,20 As such, it is the first and only targeted C3 inhibitor that acts both on IVH and EVH in PNH patients. Pegcetacoplan was FDA- and EMA-approved based on the results obtained with this agent in the PEGASUS trial.19 This open-label phase 3 trial enrolled PNH patients with a Hb level <10.5 g/dl despite ongoing treatment with eculizumab. All patients in the study received a combination of pegcetacoplan and eculizumab for a 4-week run-in period after which they were randomised (1:1) to receive pegcetacoplan or eculizumab monotherapy for sixteen weeks. This was followed by a 32-week period in which all patients received open-label pegcetacoplan. The primary endpoint of the PEGASUS study consisted of the mean change in Hb level from baseline to week 16. In this, pegcetacoplan proved to be superior to eculizumab, illustrated by an adjusted mean Hb increase of 3.8 g/dL compared to eculizumab (p<0.001). In the updated analysis at week 48, patients in the pegcetacoplan-to-pegcetacoplan group demonstrated sustained Hb levels between weeks 16 and 48. In contrast, patients in the eculizumab-to-pegcetacoplan group experienced a significant improvement in their Hb level during this period (p< 0.0001). In terms of secondary endpoints, 85.4% of patients receiving pegcetacoplan remained transfusion-independent until week 16, while this was only the case for 15.4% of patients in the eculizumab arm (p<0.001). At week 48, when all patients were on pegcetacoplan, around 70% were transfusion-independent in both arms. In addition to this, also other study endpoints proved to be better with pegcetacoplan, including the absolute reticulocyte count, the FACIT-fatigue score and the EORTC QLQ-C30 score. Of note, these endpoints were also improved by week 48 for patients who switched from eculizumab to pegcetacoplan. Treatment emergent adverse events of interest at week 16 included injection site reactions (37 vs. 3% for pegcetacoplan and eculizumab, respectively), infections (29% vs. 26%), diarrhoea (22% vs. 3%) and haemolysis (10% vs. 23%).19-21

Of note, the very effective inhibition of haemolysis induced by these novel proximal complement inhibitors, such as pegcetacoplan or iptacopan, can lead to the build-up of large proportions of PNH erythrocytes (>90%). As a result, the presence of such a large GPI-deficient erythrocyte population has actually created a new condition in the natural history of PNH. In this, however, Dr Kelly stressed that a big clone size should not be a reason for concern as this is actually an advantage for patients.

Clinical challenges during treatment on complement inhibitor

All PNH patients on complement inhibition continue to be at risk for a haemolysis breakthrough with an increase in LDH levels. These breakthroughs can be related to the pharmacokinetics (e.g., low levels of complement inhibitor) or pharmacodynamics (e.g., strong complement activation by infection) of the treatment, but can also be the result of exacerbations in EVH or bone marrow failure. The optimal treatment approach for these patients is unclear.

Another remaining challenge in PNH patients treated with a complement inhibitor relates to the thrombotic risk. In this respect, Dr. Deeren underscored that the best thromboprophylaxis for these patients actually consists of the continued use of a complement inhibitor. Warfarin or novel oral anticoagulants are likely as effective in this respect, but these agents are associated with an increased bleeding risk, which may cause a new complication in PNH patients.22,23 


Targeting C5 with eculizumab reduces IVH, prevents thrombotic complications and improves survival. However, patients on eculizumab may still suffer a severe disease burden, related to EVH, transfusion-dependency and chronic fatigue. Pegcetacoplan addresses this medical need by effectively targeting both IVH and EVH. The PEGASUS trial demonstrated the superiority of this agent over eculizumab in patients with suboptimal disease control under eculizumab, with a sustained restoration of Hb levels (p< 0.001 at week 16), a high level of durable transfusion independence (p< 0.001) and an improved quality of life (patients receiving pegcetacoplan had an improvement of 11.9 points on the FACIT-F scale).19,20


  1. Borowitz MJ, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211-30.
  2. Hill A, et al. Blood. 2006;108(11):985.
  3. Brodsky RA. Blood. 2014;124(18):2804-11.
  4. Deeren D. Presented at BHS GAM 2023. GAM-BHS 2023_DEEREN_NP-25779 (v1.0).
  5. Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985-96.
  6. Raza A, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2014;86(3):175-82.
  7. Parker C, et al. Blood. 2005;106(12):3699-709
  8. Röth A, et al. Eur J Haematol. 2018;101(1):3-11.
  9. Shammo JM, et al. Blood. 2015;126(23):3264.
  10. – 15.12.2022 .pdf
  11. Patriquin CJ, et al. Eur J Haematol. 2019;102(1):36-52.
  12. Merle NS, et al. Front Immunol. 2015;6:262.
  13. Risitano AM, et al. Front Immunol. 2019;10:1157.
  14. Loschi M, et al. Am J Hematol. 2016;91(4):366-70.
  15. McKinley CE, et al. Blood. 2017;130(suppl.1):3471.
  16. Dingli D. 2022; Ann Hematol. 2022;101(2):251-63.
  17. Matos JE, et al. Value Health. 2022; 24(1):S229.
  18. Luzzato L. F1000Res. 2016:5:F1000.
  19. Hillmen P, et al. N Engl J Med. 2021;384(11):1028-37.
  20. de Latour RP, et al. Lancet Haematol. 2022;9(9):e648-59.
  21. Kelly R. Presented at BHS GAM 2023
  22. van Bijnen STA, et al. J Thromb Haemost. 2012;10(1):1-10.
  23. Gurnari C, et al. Blood. 2022;140(Suppl. 1):8513-4.

PP-17850-february 2023

Price ex.fac. (€) on 01.04.23 (excl VAT)
ASPAVELI 1 080 mg
1 x 54mg/ml (20ml)
€ 3.048,00
ASPAVELI 1 080 mg
8 x 54mg/ml (20ml)
€ 24.384,00

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : ASPAVELI 1 080 mg solution pour perfusion. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque flacon de 20 mL contient 1 080 mg de pegcétacoplan. Chaque mL contient 54 mg de pegcétacoplan. Excipients à effet notoire : Chaque mL contient 41 mg de sorbitol. Chaque flacon contient 820 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). FORME PHARMACEUTIQUE : Solution pour perfusion. Solution aqueuse limpide, incolore à légèrement jaunâtre, avec un pH de 5,0. INDICATIONS THERAPEUTIQUES : ASPAVELI est indiqué pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes anémiques après un traitement par inhibiteur de C5 pendant au moins 3 mois. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté en matière de prise en charge des affections hématologiques. L’autoadministration et la perfusion à domicile devront être envisagées pour les patients qui ont bien toléré le traitement dans des centres de traitement expérimentés. La décision d’une éventuelle autoadministration et de perfusions à domicile devra être prise après évaluation et sur recommendation du médecin du patient. Posologie : Le pegcétacoplan peut être administer par un professionnel de santé, ou par le patient ou son aidant en suivant les instructions appropriées. Le pegcétacoplan doit être administré deux fois par semaine sous la forme d’une perfusion souscutanée de 1 080 mg à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue disponible dans le commerce permettant de délivrer des volumes allant jusqu’à 20 mL. Les deux doses hebdomadaires doivent être administrées le jour 1 et le jour 4 de chaque semaine de traitement. L’HPN est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par ASPAVELI à vie, sauf si l’arrêt de ce médicament est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4 du RCP). Utilisation d’ASPAVELI en relais d’un inhibiteur de C5 : Pendant les 4 premières semaines, le pegcétacoplan doit être administré à raison de deux doses souscutanées de 1 080 mg par semaine en complément de la dose d’inhibiteur de C5 déjà administrée, afin de limiter le risque d’hémolyse liée à un arrêt brutal du traitement. Au-delà des 4 semaines, le patient devra arrêter l’inhibiteur de C5 et poursuivre le traitement par ASPAVELI en monothérapie. Ajustement de la dose d’ASPAVELI : La posologie pourra être ajustée à 1 080 mg tous les trois jours (par exemple, jour 1, jour 4, jour 7, jour 10, jour 13, etc.) si le patient présente un taux de lactate déshydrogénase (LDH) dépassant 2 x la limite supérieure de la normale. En cas d’augmentation de la dose, le taux de LDH devra être surveillé deux fois par semaine pendant au moins 4 semaines (voir rubrique 4.4 du RCP). En cas d’oubli d’une dose d’ASPAVELI : Si une dose de pegcétacoplan a été oubliée, elle devra être administrée dès que possible et le traitement devra être poursuivi selon le calendrier habituel. Populations particulières : Personnes âgées (> 65 ans) : Bien qu’aucune différence apparente liée à l’âge n’ait été observée dans les études cliniques, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’était pas suffisant pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Il n’existe aucune donnée indiquant que des précautions particulières doivent être prises lors du traitement des patients âgés. Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (PK) du pegcétacoplan ; par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de pegcétacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du pegcétacoplan chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2 du RCP). Insuffisance hépatique : La sécurité et l’efficacité du pegcétacoplan n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; cependant, aucun ajustement posologique n’est préconisé car l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur la clairance du pegcétacoplan. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité d’ASPAVELI chez les enfants atteints d’HPN âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de < 12 ans, car aucune donnée de sécurité n’est disponible pour ce groupe d’âge. Mode d’administration : ASPAVELI doit être administré exclusivement par voie souscutanée à l’aide d’une pompe à perfusion avec seringue disponible dans le commerce. Ce médicament peut être autoadministré. Avant de débuter l’autoadministration, le patient recevra des instructions de la part d’un professionnel de santé qualifié concernant les techniques de perfusion, l’utilisation d’une pompe à perfusion avec seringue, la tenue d’un carnet de suivi du traitement, l’identification des effets indésirables éventuels et les mesures à prendre le cas échéant. ASPAVELI doit être perfusé dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Les différents sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 7,5 cm. Le patient doit changer de site de perfusion à chaque administration. L’administration de la perfusion dans des régions de peau présentant une sensibilité, une ecchymose, une rougeur ou un durcissement devra être évitée. Il conviendra d’éviter également les régions porteuses de tatouages, de cicatrices ou de vergetures. La durée habituelle de la perfusion est d’environ 30 minutes (si deux sites sont utilisés) ou d’environ 60 minutes (si un seul site est utilisé). Une fois la seringue de ce médicament préparée, la perfusion doit être débutée rapidement. L’administration doit être réalisée dans les 2 heures après avoir préparé la seringue. Pour les instructions concernant la préparation et la perfusion du médicament, voir la rubrique 6.6 du RCP. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité au pegcétacoplan ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du RCP. Le traitement par le pegcétacoplan ne doit pas être instauré chez les patients : – présentant une infection non guérie due à une bactérie encapsulée telle que Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae (voir rubrique 4.4 du RCP) ; – qui n’ont pas reçu à ce jour de vaccination contre Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, à moins qu’ils ne reçoivent un traitement prophylactique par des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique 4.4 du RCP). EFFETS INDESIRABLES : Résumé du profil de sécurité : Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients traités par ASPAVELI ont été les réactions au site d’injection : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection et contusion au site d’injection. D’autres effets indésirables rapportés chez plus de 10 % des patients au cours des études cliniques étaient une infection des voies respiratoires supérieures, une diarrhée, une hémolyse, une douleur abdominale, un mal de tête, de la fatigue, une pyrexie, une toux, une infection des voies urinaires, une complication de la vaccination, une sensation vertigineuse, une douleur dans les extrémités, une arthralgie, une dorsalgie et des nausées. Les effets indésirables graves signalés le plus fréquemment ont été l’hémolyse et le sepsis. Liste des effets indésirables : La liste cidessous présente les effets indésirables observés dans les études cliniques avec le pegcétacoplan chez des patients atteints d’HPN. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), frequent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les effets indésirables mentionnés ont été identifiés dans le cadre des études cliniques suivantes menées sur l’HPN : APL2-302, étude 202, étude 204 et étude CP0514. Les termes similaires d’un point de vue médical ont été regroupés lorsqu’ils relevaient du même concept médical. Infections et infestations : Très fréquent : infection des voies aériennes supérieures, infection des voies urinaires. Fréquent : sepsis, infection gastrointestinale, infection fongique, infection cutanée, infection buccale, infection de l’oreille, infection, infection des voies aériennes, infection virale, infection, bactérienne, orgelet. Peu fréquent : COVID-19, cervicite, infection de l’aine, pneumonie, abcès nasal, zona ophtalmique, infection mycosique vulvovaginale. Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent : hémolyse. Fréquent : thrombopénie, neutropénie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypokaliémie. Affections psychiatriques : Fréquent : anxiété. Affections du système nerveux : Très fréquent : céphalée, sensation vertigineuse. Affections vasculaires :Fréquent : hypertension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très fréquent : toux. Fréquent : dyspnée, épistaxis, douleur oropharyngée, congestion nasale. Affections gastro-intestinales : Très fréquent : douleur abdominale, diarrhée, nausée. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : érythème, rash. Affections musculosquelettiques et systémiques : Très fréquent : arthralgie, dorsalgie, douleur dans les extrémités. Fréquent : myalgie, spasmes musculaires. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : insuffisance rénale aiguë, chromaturie. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquent : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, contusion au site d’injection, fatigue, fièvre, douleur au site d’injection. Fréquent : réaction au site d’injection, induration au site d’injection. Investigations : Fréquent : alanine aminotransférase augmentée, bilirubine augmentée. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : Très fréquent : complication de la vaccination (Les complications de la vaccination concernaient les vaccins obligatoires). Description de certains effets indésirables particuliers : Infections : Compte tenu de son mécanisme d’action, le pegcétacoplan pourrait potentiellement augmenter le risque d’infections, en particulier d’infections dues à des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis de types A, C, W, Y et B, et Haemophilus influenzae (voir rubrique 4.4 du RCP). Aucune infection grave due à des bactéries encapsulées n’a été signalée au cours de l’étude APL2302. Quarante-huit patients ont présenté une infection durant l’étude. Les infections les plus fréquentes chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2302 ont été les infections des voies aériennes supérieures (28 cas, 35 %). La plupart des infections signalées chez les patients traités par le pegcétacoplan durant l’étude APL2302 étaient sans gravité, et le plus souvent d’intensité légère. Des infections jugées graves ont été signalées chez 10 patients, dont l’un est décédé de la COVID-19. Les infections graves les plus fréquentes ont été : sepsis (3 cas) (ayant conduit à l’arrêt du pegcétacoplan chez 1 patient) et gastroentérite (3 cas) ; toutes ces infections se sont résolues. Hémolyse : Dix-neuf patients ont présenté une hémolyse durant l’étude APL2302 parmi les patients traités par le pegcétacoplan. Dans 7 cas, il s’agissait d’une hémolyse grave ; dans 5 cas, le pegcétacoplan a dû être arrêté et la dose de pegcétacoplan a été augmentée chez 10 patients. Immunogénicité : L’incidence des anticorps antimédicament (AAM) (séroconversion ou amplification d’AAM préexistants) a été faible et, lorsqu’ils étaient présents, ils n’ont eu aucun impact notable sur la PK/PD, l’efficacité ou le profil de sécurité du pegcétacoplan. Sur toute la durée de l’étude APL2302, 2 patients sur 80 ont développé des anticorps peptidiques antipegcétacoplan. Les deux patients ont également été testés positifs aux anticorps neutralisants. Le développement d’anticorps neutralisants n’a eu aucun impact apparent sur la PK ou l’efficacité clinique. Six patients sur 80 ont développé des anticorps antiPEG ; il s’agissait dans 2 cas d’une séroconversion et dans les 4 autres cas d’un développement boosté par le traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Belgique : Agence fédérale des medicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Avenue Galilée 5/03, 1210 Bruxelles ou Boîte Postale 97, 1000 Bruxelles Madou. Site internet : – e-mail : Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé. Site internet: www.guichet. lu/pharmacovigilance.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE112 76 Stockholm, Suède. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/ 1/21/1595/001 – EU/1/21/1595/002. MODE DE DÉLIVRANCE : Médicament sur prescription médicale. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : 19 mai 2022. NR RÉF : NP-2442